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第一章 绪论 1

第一节 微生物药物的定义和组成 1

第二节 从抗生素到微生物药物的发展概况 2

一、抗生素时代的开创 2

二、抗生素发展的黄金时代 2

三、微生物来源的其它生理活性物质--微生物药物的最新组成部分 4

第三节 寻找微生物药物的基本途径和方法 6

第四节 当前寻找新微生物的热点 11

第二章 寻找新微生物药物的有效途径之一--扩大微生物的来源 13

第一节 稀有放线菌是产生新的生理活性物质的重要源泉 13

一、稀有放线菌及产生的生理活性物质 13

二、稀有放线菌分离方法 16

三、一些链霉菌和稀有放线菌的电镜照片 20

第二节 从海洋微生物中寻找具有生理活性的新次级代谢产物 37

一、研究背景及现状 37

二、海洋微生物的生活习性及其多样性 37

三、参照海洋环境和改变培养条件，使海洋细菌产生新生理活性物质 38

四、需要海水的细菌及其对肿瘤具有潜在免疫活性的代谢产物 39

五、表明海洋细菌是生理活性化合物的源泉的其他实例 40

六、海洋微生物药物研究展望 52

第三章 寻找新微生物药物的有效途径之二--应用微生物生物合成的原理 56

第一节 定向生物合成 56

第二节 突变生物合成 65

第三节 外源微生物药物的生物转化 71

第四节 微生物原生质体融合 71

第五节 体内遗传重组 72

第四章 寻找新微生物药物的有效途径之三--基因工程技术在微生物药物研究和生产中的应用 74

第一节 抗生素基因工程研究的一些常用技术 74

一、载体宿主系统 74

二、外源基因的导入方法 77

第二节 抗生素生物合成基因的克隆 77

一、将目的基因克隆到标准宿主菌中，然后检测个别基因产物 77

三、利用突变克隆分析生物合成基因簇 79

二、克隆与阻断突变株互补的基因 79

四、克隆抗性基因并分析连锁的生物合成基因 80

五、用人工合成的寡核苷酸探测基因文库 80

六、直接克隆抗生素产生菌DNA大片段到非产生菌中 81

七、利用已克隆的生物合成基因探针克隆同源基因 81

第三节 基因工程技术在新抗生素研究中的应用 82

一、应用PCR技术筛选新抗生素 82

二、基因图谱和菌种分类 82

三、杂合抗生素的产生 83

第四节 利用基因工程技术改良微生物药物生产菌种 93

一、解除限速步骤，提高抗生素产量 93

二、阻断支路代谢，增加有效组分的含量 101

三、引入血红蛋白基因增加抗生素产量 107

四、引入抗性基因或调节基因，提高抗生素产量 108

五、构建直接产生7-ACA和7-ADCA的基因工程菌 108

第一节 已知微生物药物结构改造的基础和目的 114

第五章 寻找新微生物药物的有效途径之四--已知微生物药物的化学修饰 114

第二节 β-内酰胺类抗生素的结构改造 115

一、β-内酰胺类抗生素的结构特征 115

二、当前β-内酰胺类抗生素结构改造的动向 117

第三节 氨基糖苷类抗生素的结构改造 118

第四节 大环内酯类抗生素的结构改造 119

一、新大环内酯抗生素的特征概述 121

二、新大环内酯抗生素的抗菌活性 123

三、大环内酯类抗生素的拓宽应用研究 125

第五节 其它类别抗生素的结构改造 126

一、四环素类抗生素 126

二、安莎类抗生素 127

三、肽类抗生素 129

四、其它抗细菌抗生素 129

五、抗真菌抗生素 129

七、抗肿瘤抗生素 130

六、抗病毒抗生素 130

八、其它生理活性物质 132

第六章 寻找新微生物药物的有效途径之五--微生物来源的免疫调节剂的筛选 134

第一节 免疫反应及其调节 134

第二节 微生物来源的免疫抑制剂 135

一、免疫抑制治疗的进展 135

二、微生物来源的免疫抑制剂 137

第三节 微生物产生的免疫抑制剂的一般筛选方法 145

一、体外筛选方法 145

二、体内筛选方法 147

第四节 免疫抑制剂的发展前景 148

第五节 微生物来源的免疫增强剂 149

一、Bestatin的结构特性 149

二、Bestatin的抗肿瘤活性 150

四、微生物来源的其它免疫增强剂 151

三、Bestatin的其它临床应用 151

第七章 寻找新微生物药物的有效途径之六--微生物来源的酶抑制剂的筛选 154

第一节 微生物来源的具有降血脂作用的酶抑制剂 154

一、血脂形成的机理 154

二、已有调血脂药物的种类 157

三、微生物来源的HMG-CoA还原酶抑制剂 158

四、微生物来源的鲨烯合成酶抑制剂 163

五、微生物来源的HMG-CoA合成酶抑制剂 165

六、微生物来源的ACAT抑制剂 166

七、微生物来源的其它有降血脂作用的酶抑制剂 173

第二节 微生物来源的具有降血压作用的酶抑制剂 178

一、作用于肾上腺素合成酶系统的酶抑制剂 178

二、作用于肾素-血管紧张素系统的酶抑制剂 181

三、内皮素转换酶抑制剂 187

四、磷酸二酯酶抑制剂 189

第三节 微生物来源的具有抗血栓作用的酶抑制剂 191

一、血栓形成的机理 191

五、PG系统中血栓素A2合成酶抑制剂 191

二、已有抗血栓药物的分类及作用机理 194

三、微生物来源的凝血酶抑制剂 197

四、微生物来源的血小板凝集抑制剂 198

五、微生物来源的XⅢa因子抑制剂 200

六、微生物来源的血小板活性因子酰基转移酶抑制剂 201

第四节 微生物来源的具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 202

一、微生物来源的蛋白激酶抑制剂 202

二、微生物来源的DNA拓扑异构酶抑制剂 211

三、微生物来源的法尼基转移酶抑制剂 216

四、微生物来源的血管生成抑制剂 220

五、微生物来源的芳香酶抑制剂 225

六、微生物来源的谷胱甘肽转移酶抑制剂 228

七、微生物来源的二酰基甘油醇激酶抑制剂 229

八、微生物来源的阻断肿瘤细胞粘附的抑制剂 230

九、微生物来源的黄曲霉毒素合成抑制剂 236

十、微生物来源的硫氧还蛋白抑制剂 238

十一、微生物来源的DNA回旋酶抑制剂 238

第五节 微生物来源的HIV复制抑制剂 239

一、艾滋病病毒的遗传学特性 239

二、非微生物来源的HIV复制抑制剂 240

三、微生物来源的HIV复制抑制剂 244

四、微生物来源的抗HIV物质的筛选方法 250

第六节 微生物来源的具有抗炎症作用的酶抑制剂 251

一、微生物来源的5-脂氧酶抑制剂 251

二、微生物来源的磷酸酯酶A2抑制剂 253

三、微生物来源的人白细胞弹性硬蛋白酶抑制剂 257

四、微生物来源的溶磷脂酶抑制剂 258

第七节 微生物来源的其它一些酶抑制剂 259

一、微生物来源的淀粉酶和糖苷酶抑制剂 259

二、微生物来源的磷酸酯酶C抑制剂 263

三、微生物来源的门冬氨酰蛋白激酶抑制剂 265

四、微生物来源的肌浆珠蛋白轻链激酶抑制剂 266

五、微生物来源的其它一些蛋白酶和肽酶抑制剂 267

六、微生物来源的黑色素合成抑制剂 279

七、微生物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂 282

八、微生物来源的细胞因子抑制剂 284

九、微生物来源的醛糖还原酶抑制剂 291

十、微生物来源的甾体5a-还原酶抑制剂 294

第八章 寻找新微生物药物的有效途径之七--微生物来源的受体拮抗剂的筛选 302

第一节 微生物来源的具有降血压作用的受体拮抗剂 302

一、微生物来源的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 302

二、微生物来源的内皮素受体拮抗剂 303

三、微生物来源的心房促尿钠排泄因子受体拮抗剂 310

四、微生物来源的钙通道拮抗剂 311

第二节 微生物来源的具有抗血栓作用的受体拮抗剂 311

一、微生物来源的vWF受体拮抗剂 311

二、微生物来源的纤维蛋白原受体拮抗剂 312

第三节 微生物来源的具有抗肿瘤活性的受体拮抗剂 315

一、微生物来源的非甾体类雄激素受体拮抗剂 315

二、微生物来源的非甾体类雌激素受体拮抗剂 317

第四节 微生物来源的具有抗炎症作用的受体拮抗剂 320

一、微生物来源的速激肽受体拮抗剂 320

二、微生物来源的白三烯B4受体拮抗剂 330

三、微生物来源的C5a受体拮抗剂 332

四、微生物来源的肌醇-1，4，5-三磷酸受体拮抗剂 332

五、微生物来源的白细胞介素-1受体拮抗剂 333

第五节 微生物来源的作用于神经系统的受体拮抗剂 334

一、微生物来源的兴奋性氨基酸受体-N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂 334

二 微生物来源的抑制性氨基酸受体-γ-氨基丁酸-苯丙二氮？受体拮抗剂 336

三、微生物来源的神经肽Y受体拮抗剂 337

四、微生物来源的缩胆囊素受体拮抗剂 338

第一节 微生物来源的的抗氧化剂 342

一、氧化剂与疾病发生的关系 342

第九章 寻找新微生物药物的有效途径之八--微生物来源的其它具有特殊生理活性物质的筛选 342

二、生物体分子的氧化产物 343

三、生物体内的抗氧化系统 344

四、已知的一些抗氧化剂的种类和作用机制 344

五、微生物来源的抗氧化剂 345

六、抗氧化剂物质的筛选方法 352

第二节 微生物来源的具有神经保护功能的生理活性物质 353

一、微生物来源的神经营养因子类物质 353

二、微生物来源的神经生长因子增强剂 354

三、微生物来源的神经蛋白保护物质 354

四、微生物来源的Neuritogenic物质 357

第三节 微生物来源的具有抗肿瘤活性的诱导物 360

一、微生物来源的CSF诱导物 360

二、微生物来源的肿瘤细胞分化诱导物 363

三、微生物来源的肿瘤细胞凋亡诱导物 368

一、微生物来源的植物生长调节剂 374

第四节 微生物来源的其它一些特殊的生理活性物质 374

二、微生物来源的具有刺激细胞纤维蛋白溶解作用的生理活性物质 375

第十章 抗生素的作用机制及耐药性 377

第一节 β-内酰胺类抗生素的作用机制及耐药性 377

一、β-内酰胺类抗生素的作用机制 377

二、β-内酰胺类抗生素的耐药机制 378

第二节 氨基环醇类抗生素的作用机制及耐药性 390

一、氨基环醇类抗生素的发展 390

三、氨基环醇类抗生素的耐药机制 398

二、氨基环醇类抗生素的作用机制 398

四、氨基环醇类抗生素的结构改造与细菌耐药性 402

第三节 MLS类抗生素的作用机制及耐药性 405

一、MLS类抗生素的作用机制 405

三、MLSв类抗生素的耐药机制 408

第四节 四环类抗生素的作用机制及耐药性 410

第五节 糖肽类抗生素的作用机制及耐药性 414

一、万古霉素的作用机制 414

二、肽古霉素的作用机制 415

三、糖肽类抗生素的耐药性 417

第六节 多烯大环内酯类抗生素的作用机制 417

第七节 聚醚类抗生素的作用机制 420

第八节 其它类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素 423

第九节 其它类别的抑制细菌蛋白质合成的抗生素 427

第十节 核苷类抗生素的作用机制 430

第十一节 安莎环类抗生素的作用机制 433

一、利福霉素SV和B 434

二、利福平 435

三、利福定 435

四、利福喷汀 435

五、柄型菌素 436

第十二节 细菌通透屏障与主动外排机制--更广义的耐药机制 436

一、具有低通透性屏障的细菌耐药性 436

二、主动外排作为细菌的耐药机制 437

第十三节 抗肿瘤抗生素的作用机制及肿瘤细胞的耐药性 438

一、抗肿瘤抗生素的作用机制 438

二、共价结合DNA作用机制的抗肿瘤抗生素 442

三、具有使DNA链断裂交互作用机制的抗肿瘤抗生素 444

四、肿瘤细胞多药抗性的遗传学特性 446

第十四节 抗生素作用的后效应 453

一、抗生素后效应的测定方法 453

二、影响PAE的因素 453

三、PAE期间细菌学特性 454

四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理 455

五、PAE的临床意义 456

一、抗生素逆反效应的含义 456

二、抗生素作用的逆反效应及其特性 456

第十五节 抗生素作用的逆反效应 458

一、生物合成途径 462

第二节 次级代谢物生物合成的主要途径 462

第十一章 次级代谢物的生物合成和代谢调节 462

第一节 次级代谢物生物合成的特征 462

二、产生多样化合物的生物合成机制 466

第三节 次级代谢物生物合成的代谢调节 468

一、磷酸盐对次级代谢物生物合成的调控 468

二、分解代谢物对次级代谢物生物合成的调控 469

三、其它因素对次级代谢物生物合成的调控 472

四、次级代谢物生物合成的表达调节 473

五、链霉菌形态变化和次级代谢 479

第四节 抗生素产生菌的自身防卫机制 485

一、以抗生素被钝化的自身防卫机制 485

二、以抗生素作用靶位被修饰的自身防卫机制 489

三、其它一些自身防卫机制 492

四、体内毒性抗生素产生菌的耐受性调控 493

第一节 制定微生物药物质量标准的内容时应考虑的问题 495

一、药品的有效性 495

第十二章 微生物药物的质量和质量控制 495

二、药品的安全性 496

第二节 与微生物药物有效性有关的质量控制 496

一、药品化学本质的确证 496

二、多组分混合型药物中组分量的控制 499

三、有关物质含量限度的控制 503

四、异构体产物的控制 503

五、药物固体状态的控制 504

一、过敏性杂质的控制 506

六、溶出度或释放度的控制 506

第三节 与微生物药物安全性有关的质量控制 506

二、热原或细菌内毒素的检查 508

三、异常毒性的检查 509

四、降压物质的检查 509

五、无菌及微生物限度的检查 509

六、有机溶剂残留量的控制 510

附录 513