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第一章 生殖过程的神经内分泌调控 1

1神经递质和下丘脑激素 1

1.1神经无和神经递质 2

1.2下丘脑的组成 4

1.3下丘脑的激素 5

1.4促性腺激素释放激素 6

1.4.1 GnRH的结构 6

1.4.2 GnRH的的分布 6

1.4.3 GnRH的分泌 6

1.4.4垂体前叶对GnRH的反应 7

1.4.5 GnRH的自身引发作用 8

1.4.6控制GnRH分泌的两个中心 8

1.4.7对LH和FSH分泌的区别控制 8

2垂体前叶激素 10

2.1促性腺激素 10

2.1.1化学结构和性质 11

2.1.2生物合成和储藏 14

2.1.3分泌的调控 14

2.1.4血浆促性腺激素浓度和生理图象 15

2.1.5对卵巢和睾丸的作用 17

2.1.6雌激素合成的两种细胞学说 18

2.2催乳素 19

2.2.1化学结构和性质 20

2.2.2生物合成和调节 20

2.2.3血浆催乳素浓度和图象 21

2.2.4生理功能 21

3性腺激素 23

3.1甾体性激素的生物合成 23

3.1.1孕激素的生物合成 23

3.1.2雄激素的生物合成 23

3.1.3雌激素的生物合成 25

3.2月经周期中甾体性激素的变化 25

3.2.1雌激素 25

3.2.2孕激素 27

3.3睾丸中的甾体性激素 28

3.4甾体性激素在血中的运输 28

3.5性腺激素对生殖系统的作用 29

3.5.1雌激素 29

3.5.2孕激素 29

3.5.3雄激素 30

4前列腺素 30

4.1前列腺素的分类 31

4.2前列腺素的生物合成 32

4.3前列腺素对生殖系统的作用 32

4.3.1对GnRH的作用 32

4.3.2对精液及男性生育的作用 32

4.3.3对卵巢的作用 33

4.3.4对子宫的作用 33

5抑制素及性腺内生殖抑制肽 35

5.1抑制素 35

5.1.1抑制素的来源 35

5.1.2抑制素的生理作用 35

5.1.3抑制素的性质及分离纯化 36

5.2卵泡芳香化酶抑制蛋白 37

5.3卵母细胞成熟抑制因子 38

5.4黄体化抑制因子和刺激因子 38

6松果体 39

6.1松果体激素 39

6.1.1褪黑素 39

6.1.2精氨酸加压催产素 40

6.2生理作用 40

7两性生殖系统的调节机理 41

7.1女性生殖系统的调节机理 41

7.1.1垂体对卵巢活动的调节 41

7.1.2下丘脑对卵巢活动的影响 41

7.1.3卵巢对垂体和下丘脑的反馈作用 42

7.1.4女性性周期的控制 42

7.2男性生殖系统的调节机理 43

7.2.1垂体对睾丸活动的调节 44

7.2.2下丘脑对睾丸活动的调节 44

7.2.3睾丸对下丘脑和垂体的反馈作用 44

7.2.4睾丸内支持细胞与间质细胞的相互影响 45

7.2.5男性的激素控制 45

主要参考文献 46

第二章 生殖药理学研究方法 48

1研究抗生育活性物质的过程 48

2抗生育活性的测定方法 50

2.1兔抗排卵试验 50

2.2大鼠抗生育试验 50

2.3仓鼠抗生育试验 52

2.4长效抗生育试验 53

2.5弥猴抗着床试验 53

2.6雄性动物的抗生育试验 53

2.7孕卵运行试验 54

2.7.1整段冲洗法 54

2.7.2分段冲洗法 54

2.7.3压片法 54

2.8杀精试验 55

2.8.1体外杀精试验 55

2.8.2体内杀精试验 56

2.9异种体外授精试验 56

2.9.1配制BWW液 56

2.9.2人精子采集与处理 56

2.9.3仓鼠卵的收集与去除透明带 56

2.9.4体外授精 57

3内分泌活性测定方法 57

3.1雄激素活性的测定 57

3.2雌激素活性的测定 58

3.2.1子宫增重法 58

3.2.2阴道细胞角化试验 59

3.3孕激素活性测定 60

3.3.1子宫内膜转化试验 60

3.3.2蜕膜瘤试验 62

3.3.3子宫双氨氧化酶活性测定 62

3.4促性腺激素活性试验 64

3.4.1排卵诱发试验 64

3.4.2性腺内分泌功能试验 65

3.5抗促性腺激素活性测定 65

3.5.1代偿性卵巢增生抑制试验 65

3.5.2抗LH诱发排卵试验 65

3.5.3长效抗促性腺激素活性试验 66

3.6 GnRH及其类似物的活性试验 66

3.6.1排卵诱发试验 66

3.6.2垂体内分泌功能试验 66

4受体测量技术在生殖药理学研究中的应用 66

4.1基本原理 66

4.2操作步骤 68

4.3各种参数的测量 69

4.3.1 Kd值 69

4.3.2 IC50 70

4.3.3抑制常数 70

4.3.4相对结合亲和力（RBA） 70

5生殖毒性研究方法 71

5.1一般生殖毒性试验 72

5.2致畸试验 72

5.3对子代的影响 72

5.4围产期毒性试验 72

主要参考文献 73

第三章 避孕药物临床药理研究的设计与实施 74

1避孕药物的研制及临床评价 74

1.1避孕药物的特点及其研究的不同阶段 74

1.2避孕药物临床试验的分期 76

1.3避孕药物临床试验的设计及疗效评价 76

2 Ⅰ期临床试验的设计及实施 79

2.1试验目的 79

2.2开展新的避孕药Ⅰ期临床试验的条件 79

2.3提出周密设计的临床试验方案 84

2.4受试者的选择 85

2.5起始剂量及剂量递增方案 86

2.6药物的耐受性评价 87

2.7临床药代动力学研究 88

2.8研究者 89

2.9记录表格及登记卡 89

2.10预期的副作用和不良反应及处理 89

2.11结论与评价 89

3 Ⅱ期临床试验的设计和实施 90

3.1 Ⅱ期试验设计的一般原则 90

3.2 Ⅱ期试验设计第一阶段 90

3.2.1试验目的 91

3.2.2受试对象的选择 91

3.2.3研究样本的大小及估算方法 92

3.2.4对照组 95

3.2.5随机化 97

3.2.6盲法试验 98

3.2.7剂量的选择 99

3.2.8药代动力学研究 99

3.2.9结果的观察和记录 99

3.2.10临床检查 100

3.2.11实验室测量指标及可靠性判断 100

3.2.12数据的记录与保存 101

3.2.13结论与评价 102

3.3 Ⅱ期临床试验第二阶段 102

3.3.1试验目的 102

3.3.2多中心大规模临床对照试验的组织与实施 107

3.3.3临床资料的分析及统计处理 108

4 Ⅲ期临床试验 109

主要参考文献 109

第四章 甾体避孕药 111

1甾体避孕药的化学结构 112

2甾体避孕药的种类 114

2.1复合型口服避孕片 114

2.2序贯型口服避孕片 116

2.3低剂量孕激素口服避孕片 116

2.4事后避孕片 117

2.5探亲口服避孕片 117

2.6长效口服避孕片 118

2.7长效甾体避孕针剂 119

2.8缓释型的甾体避孕剂 121

2.8.1埋植剂 122

2.8.2含药宫内节育器 123

2.8.3含药阴道避孕环 123

2.9甾体激素类抗孕剂 124

3甾体避孕药的作用机制 130

3.1抑制排卵 131

3.2抑制黄体功能 131

3.3干扰子宫内膜的发育 131

3.4改变宫颈粘液的理化性质 132

3.5干扰正常的输卵管功能 132

3.6甾体避孕药和性甾体受体的相互作用 132

4甾体避孕药的不良反应和禁忌症 134

4.1肝脏损害 135

4.2心血管疾病的发病率 135

4.2.1血栓症 135

4.2.2心肌梗塞 136

4.2.3脑溢血 136

4.2.4高血压 136

4.3糖代谢异常 137

4.4闭经和溢乳症 137

4.5肿瘤发生 137

4.6婴儿的先天性畸形 138

主要参考文献 138

第五章 甾体避孕药的代谢效应及其与肿瘤的关系 140

1甾体激素对糖代谢的影响 140

1.1雌激素 140

1.2孕激素 141

1.3复合型避孕药 141

1.3.1甲地孕酮与雌激素配伍 142

1.3.2异炔诺酮和炔雌甲醚配伍 142

1.3.3左旋18甲基炔诺酮与炔雌醇配伍 142

1.3.4多相型复合避孕药 143

1.3.5长效复方炔雌醚 144

1.4甾体避孕药影响糖代谢的机理 144

1.4.1肾上腺糖皮质激素 144

1.4.2色氨酸代谢 144

1.4.3生长激素 144

1.4.4胰岛素受体 145

2甾体激素对血凝的影响 145

2.1正常月经周期中血凝及纤溶参数的变化 145

2.2雌激素和孕激素对血凝和纤溶酶系统的影响 146

2.2.1血凝试验 146

2.2.2血小板数目及血管壁间的相互作用 146

2.3长期应用的影响 147

2.4总结 147

3甾体激素对心血管疾病及高血压的影响 147

4甾体避孕药对血清脂蛋白的影响以及与动脉粥样硬化的关系 149

4.1脂蛋白病理生理学 150

4.2甾体避孕药使用者脂蛋白的变化 152

4.3甾体避孕药与心血管疾病关系的流行病学资料 156

5甾体避孕药对肿瘤的影响 156

5.1乳房疾病 157

5.1.1乳房癌发生的危险因素 157

5.1.2临床前期乳房癌 158

5.1.3良性乳房病变 158

5.1.4乳房良性疾病 158

5.1.5乳房癌 159

5.2宫颈癌 160

5.3卵巢肿瘤 161

5.3.1良性卵巢肿瘤 161

6.3.2卵巢癌 161

5.4子宫肌瘤 162

5.5妊娠性滋养叶上皮细胞疾病 163

5.6垂体肿瘤 164

5.7子宫内膜肿瘤 166

5.8肝脏肿瘤 168

5.8.1良性肝脏肿瘤 168

5.8.2恶性肝脏肿瘤 169

6甾体避孕药与高催乳素血症 170

主要参考文献 173

第六章 甾体避孕药的临床药代动力学 174

1药代动力学的基本概念与术语 176

2口服甾体避孕药的药代动力学 179

2.1甾体避孕药血浆浓度的个体差异 179

2.2吸收和生物利用度 180

2.2.1炔雌醇 180

2.2.2炔诺酮 182

2.2.3左旋18-甲基诺炔酮 183

2.3血浆浓度和分布特征 184

2.3.1炔雌醇 184

2.3.2炔诺酮 188

2.3.3左旋18-甲基炔诺酮 189

2.4蛋白结合 192

2.5影响口服EE、NET和LNG药代动力学的其它因素 193

2.6唾液中甾体药物的测定 195

3注射及其它非口服甾体避孕药的药代动力学 195

3.1甾体长效注射避孕针 195

3.1.1醋酸甲孕酮 195

3.1.2庚炔诺酮 197

3.1.3每月1次复方针剂 199

3.2皮下埋植剂 203

3.3阴道环 205

3.4生物降解系统 206

3.4.1埋植可融系统 206

3.4.2扩散系统 206

3.4.3聚乳酸与聚乳酸—乙醇酸微球注射剂 207

主要参考文献 208

第七章 甾体避孕药物的临床前毒理研究 210

1甾体避孕药毒理研究的概况 210

2比较内分泌药理学 214

2.1血浆甾体激素水平的比较 214

2.2靶器官的敏感性与种属特异性的关系 215

3比较药代动力学 217

4在动物与非人类灵长类中开展新甾体避孕药研究的建议 222

5初始的毒理学研究 223

6多次给药的毒性研究 224

7生殖毒性 224

8致突变研究 225

9长期致癌作用的研究 225

10实验动物的性别问题 226

11含有已知甾体避孕药的新型释药系统 226

12现有甾体激素的新衍生物 227

13复方甾体激素避孕药的毒性试验 227

14应用标准程序进行毒理试验 227

主要参考文献 229

第八章 前列腺素抗生育作用的临床药理学 231

1前列腺素的生物合成与代谢 232

1.1前列腺素的生物合成 233

1.2前列腺素的降解 233

2前列腺素对生殖系统的生物学作用 234

2.1下丘脑—垂体的影响 234

2.2卵巢的影响 234

2.3输卵管的影响 235

2.4子宫的影响 236

2.5男性生殖系统的影响 237

3前列腺素抗生育的临床药理学 237

3.1前列腺素终止早期妊娠（8～12周）的作用 238

3.2前列腺素的诱导月经作用 241

3.2.1天然PGS的诱导月经作用 241

3.2.2 PGS衍生物的诱导月经作用 242

3.3前列腺素衍生物与抗孕激素合并使用的抗早孕作用 246

3.4前列腺素终止中期妊娠的作用 248

主要参考文献 253

第九章 促性腺激素释放激素及其类似物 254

1化学结构和活性 254

1.1化学结构 256

1.2生物学作用 256

1.2.1调控LH和FSH的合成和分泌 256

1.2.2 GnRH的垂体外作用 257

1.2.3 GnRH的异相作用 258

2 GnRH类似物 260

2.1构效关系 260

2.2生物测定方法 264

2.2.1体外方法 264

2.2.2整体试验 265

2.3 GnRH及其类似物的抗生育作用 269

2.3.1激动剂对雄性动物的抗生育作用 269

2.3.2激动剂对雌性动物的抗生育作用 271

2.3.3拮抗剂的抗生育作用 275

3 GnRH及其类似物的药代动力学 279

3.1血浆清除率 279

3.2体内分布 281

3.3代谢和失活 284

4 GnRH的临床应用 287

4.1妇女激素性疾病 287

4.2男性促生育作用 288

4.2.1治疗男性促性腺激素低下性性功能减退症 288

4.2.2诱导男性青春期发育或治疗青春期延迟 288

4.2.3治疗隐睾症 288

4.3男性性早熟 288

4.4前列腺癌 289

主要参考文献 289

第十章 男性避孕药的研究 290

1干扰生殖过程的内分泌调控 291

1.1性甾体激素的反馈抑制 291

1.1.1雄激素 291

1.1.2雌激素 292

1.1.3孕激素 293

1.1.4配伍用药 293

1.2 GnRH及其类似物的异相作用 295

1.2.1 Nafarelin acetate 295

1.2.2 ﹝D-trp6，Pro9-NHEt﹞GnRH 295

1.2.3 Buserelin 297

1.3达哪唑（Danazol）的抗促性腺激素作用 297

1.4抑制素 297

1.5非激素类促性腺激素抑制剂 298

2雄激素拮抗剂 298

2.1醋酸塞普龙 298

2.2氟羟甲基睾丸素 300

2.3氟甲酰亚胺 300

3直接作用于曲细精管的化合物 301

3.1损伤支持细胞的化合物 301

3.1.1哌可酸羟甲基茚满类 301

3.1.2 1-代吲唑-3-羧酸 301

3.2直接作用于生精细胞的化合物 302

3.2.1 1，2-二溴-3-氯丙烯 302

3.2.2 5-硫-D-葡萄糖 302

3.2.3双二胺类 303

3.2.4 1-代5-咪唑类 303

4功能性不育剂 304

5 Sulphasalazine（SASP）的抗生育作用 305

6棉酚 306

6.1棉酚对雄性动物的抗生育作用 307

6.2棉酚对男性避孕的临床药理 313

6.2.1棉酚对生精过程的影响 313

6.2.2棉酚对生殖内分泌功能的影响 316

6.2.3棉酚所致低血钾 316

6.2.4棉酚的药代动力学和生物利用度 319

6.3棉酚特殊毒性的研究 321

主要参考文献 322