毒理学原理与方法 第2版PDF电子书下载

第一章 绪论 1

一、毒物 1

二、毒作用 2

（一）毒作用的几个时相 2

（二）毒作用类型 3

三、剂量与毒性 5

（一）效应和反应 5

（二）剂量反应关系曲线 5

（三）剂量效应关系曲线 6

（四）剂量反应（效应）关系及其曲线的应用价值 6

（五）剂量反应（效应）关系曲线的特殊情况 6

（六）常见毒性参数 6

四、时间与毒性 8

五、毒性、危害性、危险性和安全性 9

六、毒理学发展的回顾与展望 9

（一）古代和中世纪毒理学 9

（二）毒理学的启蒙 10

（三）现代毒理学 10

（四）已有的成就与对未来的展望 11

第二章 外来化学物在体内的生物转运 14

一、生物膜 14

（一）生物膜的结构特点 14

（二）外来化学物通过生物膜的方式 15

二、外来化学物的吸收 16

（一）经呼吸道吸收 16

（二）经胃肠道吸收 18

（三）经皮吸收 19

（四）其他途径 19

三、外来化学物的分布与蓄积 20

（一）分布 20

（二）蓄积 21

四、外来化学物的排泄 22

（一）经肾脏排出 22

（二）经肝脏排泄 23

（三）经肺排出 24

（四）其他排泄途径 25

第三章 外来化学物的生物转化 26

一、Ⅰ相反应酶 27

（一）氧化还原酶 27

（二）水解酶 33

二、Ⅱ相反应酶 34

三、肠道菌群酶 38

四、生物转化酶的诱导与阻遏 39

（一）酶诱导 39

（二）酶阻遏 40

五、生物转化酶的直接活化与抑制 40

第四章 毒性作用机制 42

一、对靶器官的选择作用 42

二、对细胞的损伤机制 43

（一）初级事件 43

（二）次级事件 48

（三）三级事件 51

第五章 毒作用影响因素 54

一、化学物因素 54

（一）化学物的化学结构与活性 54

（二）化学物的物理特性与毒作用特性 56

二、宿主因素 57

（一）物种、品系与个体感受性差异 57

（二）性别、激素和妊娠 63

（三）年龄 64

（四）营养状况 65

（五）病理状态 65

三、环境因素 66

（一）化学物的联合作用 66

（二）物理因素 68

第六章 一般毒性评价及方法简介 71

一、一般毒性评价的动物实验设计 72

（一）试验动物的选择 72

（二）染毒方法的选择 75

二、急性毒性试验 77

（一）实验设计 77

（二）LD50计算的问题 78

（三）急性毒性分级 79

三、蓄积性和耐受性试验 83

（一）蓄积试验 83

（二）耐受性检测 85

（三）蓄积性与耐受性评价中存在的问题 85

四、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验 86

（一）亚急性和亚慢性试验 86

（二）慢性毒性试验 88

五、联合作用的评价 88

（一）毒性比值法 89

（二）概率比值法 90

（三）等效线法 91

（四）Logistic模型分析法 94

（五）几种评价方法的比较 94

第七章 毒物动力学基础 96

一、基本概念 96

（一）量变的速率过程 96

（二）隔室模型 97

（三）应用统计矩理论的非隔室分析 99

（四）生理药物动力学模型 99

二、一次染毒瞬间吸收外来化学物的配置动力学 100

（一）单室模型 100

（二）双室模型 101

（三）有关参数 104

三、一次染毒非瞬间吸收外来化学物的配置动力学 107

（一）单室模型 107

（二）双室模型 108

（三）参数计算有关问题 110

四、多次染毒的动力学 112

（一）单室模型瞬间吸收 112

（二）双室模型瞬间吸收 113

（三）单室模型非瞬间吸收 114

（四）双室模型非瞬间吸收 115

五、非线性动力学 115

（一）饱和过程的识别 116

（二）Km和Vm的估算 116

六、隔室分析法小结 118

七、非隔室分析法的应用 119

（一）MRT 119

（二）稳态表观分布容积 119

（三）清除率 119

（四）吸收动力学 120

（五）代谢分数 120

（六）稳态浓度 120

（七）到达稳态时间的估算 120

八、生理药物动力学模型 120

（一）血流限速模型 121

（二）实验 123

（三）非线性配置 123

（四）膜限速模型 124

（五）物种间差异的推导 125

第八章 构效关系分析 127

一、概述 127

二、Hansch分析法 128

三、三维定量构效关系 128

（一）分子形状分析法 129

（二）比较分子力场分析法 129

（三）距离几何学法 129

（四）假想活性位点点阵技术 130

（五）CoMFA法和Hansch法相结合的QSAR 130

四、量子化学法 130

五、分子连接性法 130

六、分子片段分析法 130

（一）Free-Wilson模型及其改良 130

（二）计算机自动分子片段评估 131

（三）分子片段分析法存在的问题 134

七、整体结构模式化法 135

第九章 化学诱变 139

一、遗传毒性损伤的类型 140

（一）基因突变 140

（二）染色体畸变 141

（三）染色体组畸变 144

二、化学诱变作用的机制 146

（一）损伤DNA的分子机制 146

（二）导致染色体组畸变的作用机制 148

三、DNA损伤的修复 149

（一）复制前的修复过程 149

（二）复制过程中的修复 151

（三）SOS修复 151

（四）修复机制的一般特点 152

四、突变的不良后果 153

（一）体细胞突变的不良后果 153

（二）生殖细胞突变的不良后果 153

五、化学诱变剂的检测 154

（一）新建立的遗传毒性试验和技术 155

（二）最常用的两种诱变试验及其改进 157

（三）近年应用价值提高的一个试验 161

（四）常用的和重要的遗传毒理学试验 164

（五）遗传毒理学试验中应注意的几个问题 169

（六）诱变试验的选择与配套原则 171

（七）各遗传学终点首选的试验 174

（八）遗传毒理学试验的组合应用 177

附录有关ICH组织的概况 179

第十章 化学致癌 181

一、化学致癌机制 181

（一）致癌过程的多阶段 182

（二）基因与癌变 186

（三）致癌过程涉及的内在因素 190

（四）非突变致癌说 193

二、化学致癌物及其分类 195

（一）定义 195

（二）分类 195

三、化学致癌的影响因素 197

（一）联合作用 197

（二）营养因素 199

（三）宿主因素 200

四、化学物致癌危险评价 202

（一）构效关系分析预测致癌性 202

（二）致突试验筛试致癌物 202

（三）细胞恶性转化试验 204

（四）哺乳动物致癌试验 204

（五）促癌剂的检测 209

（六）肿瘤流行病学调查 209

（七）致癌危险的定量评价 210

附录国际癌症研究中心最新公布的对人致癌性总评价表 213

第十一章 化学致畸与发育毒性 236

一、历史的回顾 236

二、基本概念 237

（一）孕体的几个发育阶段 237

（二）孕期中外来化学物的分布和转化 239

三、孕体在各发育阶段对发育毒性的感受 240

四、胚胎毒性、胎儿毒性、致畸性与致畸物 242

五、母体毒性与发育毒性的关系 243

六、对致畸物感受性的物种差异 244

七、发育毒性机制 244

（一）突变 245

（二）细胞凋亡受抑或增强 246

（三）基因表达改变 246

（四）信号及其通路失常 246

（五）非特异发育毒性 247

（六）母体毒性或胎盘毒性的间接发育毒性 247

八、外来化学物的致畸性评价 247

（一）传统致畸试验及应注意的问题 247

（二）致畸危害评价指标 248

（三）试验结果外推于人的问题 248

（四）潜在人类发育毒性证据的分类 249

九、围生期发育毒性评价 249

十、发育化学物预筛试验 250

（一）体内短期筛试法 250

（二）体外预筛试验 250

第十二章 生殖毒理学 252

一、生殖系统的屏障和生物转化 252

（一）生殖系统的屏障 252

（二）生殖系统中的生物转化 253

二、对雄性生殖系统的毒作用 254

（一）对睾丸的损害 254

（二）对附睾、精子成熟过程和成熟精子的作用 256

（三）内分泌介导的毒性作用 257

（四）环境和工业化学物对雄性生殖的毒性 258

三、对雌性生殖系统的作用 258

（一）对卵巢的作用 259

（二）对输卵管的作用 259

（三）对子宫和阴道的作用 260

（四）内分泌介导的作用 260

（五）工业化学物对雌性生殖系统的作用 261

四、生殖毒性评价 261

（一）繁殖试验程序简介 261

（二）观察指标 263

（三）繁殖试验的一些问题 263

（四）生殖毒性的其他试验方法 264

（五）流行病学调查 267

第十三章 免疫毒理学 269

一、概述 269

（一）免疫系统的结构与功能 269

（二）免疫应答 270

（三）免疫毒性的特点 271

二、外来化学物的免疫毒作用 272

（一）免疫抑制 272

（二）外来化学物引起的变态反应 275

（三）自身免疫和自身免疫疾病 277

三、免疫毒理学研究方法 279

（一）免疫毒性检测方法 279

（二）免疫毒性检测方案 279

（三）免疫毒理学试验设计要点和评价 280

（四）其他免疫毒性检测研究方法 281

第十四章 管理毒理学 284

一、危险度评定 284

（一）有害效应评定 284

（二）人群接触评定 285

（三）危险度评述 287

（四）危险度评定存在的问题和不肯定因素 287

二、可接受危险度的裁决 292

（一）可接受危险度与社会价值的关系 292

（二）安全系数的应用 293

（三）VSD的推算 294

三、化学物的安全管理 297

（一）历史概况 297

（二）化学物安全管理有关规定的条文形式 298

（三）卫生标准的分级和分类 298

（四）国家卫生标准的制定程序和机构 299

第十五章 染毒方法 301

一、受检物的准备 301

（一）溶剂或助溶剂的选择 301

（二）剂型的选择 301

二、经呼吸道染毒 302

（一）吸入染毒 302

（二）气管注入染毒 312

三、经消化道染毒 313

（一）灌胃法 313

（二）喂饲法 314

四、经皮肤及黏膜染毒 314

（一）动物皮肤的准备 314

（二）染毒步骤 314

五、注射染毒 315

（一）腹腔注射 316

（二）肌内注射 316

（三）皮下注射 316

（四）静脉注射 316

第十六章 实验动物 318

一、动物饲养与动物房 318

（一）实验动物房 318

（二）实验动物的笼具及其材料 319

（三）消毒 319

（四）实验动物的饲养与管理 320

二、实验动物的捕捉 323

三、标记与固定 323

（一）标记 323

（二）固定 324

四、动物的正常生理状态 324

（一）小鼠 324

（二）大鼠 325

（三）豚鼠 326

（四）家兔 326

五、实验动物的常见病 326

（一）大、小鼠的常见病 327

（二）豚鼠的常见病 329

（三）兔的常见病 329

第十七章 LD50和LDp的计算 331

一、LD50的计算及方法比较 331

（一）六种曲线拟合法 331

（二）六种曲线拟合法的比较 337

（三）七种插值法 339

（四）七种插值法的比较 342

二、LDD的计算及方法比较 343

（一）曲线拟合法的两种变换方式 343

（二）插值法 346

第十八章 遗传毒理学试验方法 356

一、小鼠淋巴瘤细胞L5178Ytk基因突变试验 356

二、沙门菌回变试验 361

三、小鼠骨髓多染红细胞微核试验 368

四、体内骨髓细胞染色体分析 372

五、小鼠精原细胞和中期工精母细胞染色体畸变分析 374

六、小鼠可遗传易位试验 376

七、显性致死试验 378

八、小鼠精子畸形试验 383

九、彗星试验 385

十、体外姊妹染色单体交换试验 391

十一、程序外DNA合成试验 398

附录S9的制备 402

第十九章 致癌性的检测 408

一、长期动物致癌试验 408

二、小鼠肺肿瘤诱发（中期）试验 410

三、大鼠肝脏转变灶诱发试验 413

四、体外细胞恶性转化试验 416

第二十章 致畸试验 423