药物评价学PDF电子书下载

第1章　药物发展概述 1

1.1　药物的起源 1

1.2　神农尝百草，始有医药 1

1.3　《神农本草经》是中国第一部药品专著 2

1.4 中国古代药物发展中的重要成就 3

1.5　西方药物发展概要 6

1.6　近代药物发展的里程碑 7

1.7　各类药物发现和发展概述 8

1.7.1　影响神经传导的药物 8

1.7.2　神经肌肉阻断剂 11

1.7.3　中枢神经抑制药 12

1.7.4　局部麻醉药 13

1.7.5　抗精神病药物 14

1.7.6　心血管药物 15

1.7.7　激素类药物 18

1.7.8　磺胺类药物 21

1.7.9　青霉素发现及其发展 23

1.8　新药发现从经验到科学 28

1.9　生物技术药物的发展 29

1.10　药剂学的发展 33

1.11　药典的发展 34

参考文献 34

第2章　药物评价发展概述 36

2.1　药品是以安全、有效、质量可控为特征的特殊商品 36

2.2 中国医药产业发展的形势 38

2.2.1　医药产业的成绩 38

2.2.2　医药产业发展的差距 39

2.2.3　医药产业发展的思考 40

2.3　展望21世纪，创造中药产业的辉煌 41

2.3.1 了解国内外信息明确中药开发的方向 42

2.3.2　发挥中药优势是前提 42

2.3.3　疗效是关键 43

2.3.4　规范研究开发和严格临床研究是质量的保证 43

2.3.5　提高中药开发的战略意识 44

2.4　生物技术药物研究开发 44

2.4.1　基因工程药物 45

2.4.2　植物基因工程药物 45

2.4.3　动物基因工程药物 46

2.4.4　基因治疗 46

2.4.5　人类基因组计划与基因组药物 46

2.5　药物评价的发展 47

2.5.1　古代和近代的药物评价 47

2.5.2 20世纪前50年的药物评价 47

2.5.3 20世纪60～80年代的药物评价 48

2.5.4 20世纪90年代以后的药物评价 48

2.6　研究开发的国际规范 50

2.6.1　规范药物研究开发的重要性 50

2.6.2　人用药品注册技术规定国际协调会议 50

2.6.3　药品非临床安全性研究管理规范 52

2.6.4　药品临床研究管理规范 55

2.6.5　合同研究组织 59

2.7　我国药品管理和审评制度 61

2.7.1　药品管理制度 61

2.7.2　药品审评制度 61

参考文献 62

第3章　药物原料药的药学研究 63

3.1　药学研究与新药评价 63

3.1.1　药学与生物学评价 63

3.1.2　药学各学科之间的协调 63

3.1.3　药学评价工作的安排 64

3.2　原料药的研究 65

3.2.1　化学原料药物制备工艺研究 65

3.2.2　化学结构 66

3.2.3　理化性质 66

3.2.4　药物鉴别 69

3.2.5　药物纯度 70

3.2.6　杂质检查 70

3.2.7　含量测定 70

3.3　药物稳定性研究 71

3.3.1　稳定性的含义及分类 71

3.3.2　化学稳定性及其研究方法 71

3.3.3　对药物稳定性的评价 75

3.4　化学结构确证的基本方法 75

3.4.1　化学结构确证的意义 75

3.4.2　化学结构确证的基本要求 75

3.4.3　化学结构确证的基本内容 75

3.4.4　分子光谱发展概述 76

3.4.5　紫外与可见光光谱分析 77

3.4.6　红外光谱分析 79

3.4.7　质谱技术 82

3.4.8　核磁共振技术 87

3.4.9　各种测试方法的应用 90

3.5　有关物质（杂质）检查试验 91

3.5.1　杂质分类 91

3.5.2　杂质鉴定 91

3.5.3　杂质限量的限定 91

3.5.4　残留溶剂检查 92

3.5.5　杂质含量报告和控制杂质的基本原则 94

3.6　分析方法的验证 94

3.6.1　药物含量测定方法的验证 94

3.6.2　残留溶剂检查方法的验证 97

3.7　手性药物的药学研究 98

3.7.1　手性药物的制备工艺 98

3.7.2　手性药物的结构确证 98

3.7.3　手性药物的质量研究和标准制定 98

3.8　质量标准 99

3.8.1　制定质量标准的意义 99

3.8.2　制定新药质量标准的原则 99

3.8.3　质量标准的内容 100

3.9　生物技术药物的药学研究 101

3.9.1 重组DNA蛋白质产品的表达构建的意义 101

3.9.2　重组DNA蛋白质产品的表达构建的分析原理 101

3.9.3　重组DNA蛋白质产品的表达系统特征 102

3.9.4　蛋白质和肽类药物的质谱分析法 102

3.9.5　质谱分析法在肽和蛋白分析中的应用 103

3.9.6　人用重组DNA制品质量控制要求 104

3.9.7　传代细胞系生产生物制品的质量控制要求 106

3.10　中药药材来源和质量评价 107

3.10.1 中药材和中药饮片的质量控制 107

3.10.2 中药饮片质量及炮制对其影响 107

3.10.3 中药制剂工艺研究中质量评价指标 107

3.10.4　质量检测方法及控制 109

3.10.5 中药质量研究的现代技术应用 109

3.10.6　中药指纹图谱 110

3.10.7　超临界二氧化碳萃取技术在中药中的应用 111

参考文献 113

第4章 药物制剂的药学评价研究 114

4.1　新药制剂的研究 114

4.2　剂型设计 114

4.2.1　剂型的重要性 114

4.2.2　影响剂型设计的因素 115

4.3　生物药剂学分级体系 118

4.4　药物制剂的处方工艺评价 118

4.4.1　药物只有制备成适宜的制剂才能应用 118

4.4.2　剂型选择原则 118

4.4.3　处方依据和处方筛选 118

4.4.4　工艺研究 118

4.5　溶出度试验 119

4.5.1　溶出度试验的一般要求 119

4.5.2 口服固体速释制剂的溶出度试验 121

4.5.3　制定溶出度限度 121

4.5.4　对新化学实体制定溶出度规范的途径 122

4.5.5　对同类药物制定溶出度限度的途径 122

4.5.6　体内外相关性的方法学 123

4.5.7　药物分类与药物溶出度测定方法学 125

4.5.8　人体内的药物动力学研究 125

4.6　制剂的质量标准 127

4.6.1　化学药物制剂的质量标准 127

4.6.2　中药制剂质量评价 127

4.7　药物制剂的稳定性 129

4.7.1　稳定性试验的基本要求 129

4.7.2　稳定性试验的重点考察项目 129

4.7.3　加速试验 130

4.7.4　长期试验 130

4.7.5　稳定性试验的数据评价 131

4.8　杂质检查方法 131

4.8.1　杂质检查方法 131

4.8.2　制剂中杂质的限度 132

4.9　化学药物复方制剂杂质 133

4.9.1　复方制剂杂质的预测和分析 133

4.9.2　复方制剂杂质研究的思路 133

4.10 中药制剂中的残留溶剂 134

4.10.1 中药残留溶剂可能引入的途径 134

4.10.2　残留溶剂检查及研究的一般原则 134

4.10.3　相关问题 134

参考文献 135

第5章　药效学评价研究 136

5.1　药理研究的目的和任务 136

5.2　新药药理研究的基本要求 136

5.3　从药理筛选研究中发现候选化合物 137

5.3.1　盲目筛选 138

5.3.2　专门筛选 138

5.3.3　高通量筛选 139

5.3.4　有效的中药复方、单方的筛选 141

5.3.5　筛选结果的评价 142

5.4　药理实验方法 142

5.4.1　给药方法 142

5.4.2　判断药效的标准 143

5.4.3　比较实验 143

5.4.4　实验方法 144

5.5　动物种属差异 145

5.5.1　基于机体内药物动力学不同的种属差异 145

5.5.2　基于药物代谢质不同的种属差异 146

5.5.3　基于药物代谢率不同的种属差异 146

5.5.4　动物和人药物反应的差异 147

5.5.5　药物反应呈现质的差异 147

5.5.6　酶抑制剂的影响 147

5.5.7　肝微粒体的种属差异 147

5.5.8　药物反应系统的不同的种属差异 148

5.6　动物系别差异 149

5.6.1　基于药物代谢差异的系别差异 149

5.6.2　基于机体内物质不同的系别差异 150

5.6.3　关于行为和记忆的系别差异 150

5.7　动物性别差异 150

5.7.1　性别差异和P-450 150

5.7.2　影响性别差异的因素 151

5.8　动物试验数据应用于人的问题 152

5.9　试验设计的基本原则 152

5.9.1 重复 153

5.9.2　随机 153

5.9.3　对照 154

5.10　药理试验方法 154

5.10.1　实验动物的选择 154

5.10.2　给药方法 155

5.10.3　试验水平 155

5.10.4　正常动物试验和模型动物试验 155

5.10.5　预防试验和治疗试验 156

5.10.6　比较试验 156

5.11　药效评价方法 156

5.11.1　药效评价的定量方法 156

5.11.2　药物作用强度和量效关系 157

5.11.3　药物作用持续时间与时效关系 157

5.11.4　剂量－效应关系评价 157

5.11.5　新药的作用机制研究 157

5.12　试验样本数 159

5.12.1　影响试验样本数的因素 159

5.12.2　药理试验样本数的估算原理 160

5.12.3　药理试验的基本例数 160

5.13　试验剂量的确定 161

5.13.1　安全剂量的探索 161

5.13.2　剂量递增方案 161

5.13.3　多剂量试验中剂量间距的确定 162

5.13.4　剂量换算 162

5.14　实验动物分组问题 163

5.14.1　分组类型 163

5.14.2　对比的性质 164

5.14.3　随机化 165

5.15　试验的稳定性、灵敏性和试验误差的控制 166

5.15.1　影响试验稳定性的因素 166

5.15.2　试验稳定性的表示法 166

5.15.3　提高试验稳定的基本原则 167

5.15.4　试验的灵敏性 167

5.15.5　试验误差的控制 167

5.16　常用数理统计方法的应用 168

5.16.1　数理统计分析的重要性及其特点 168

5.16.2　统计分析中的一些基本概念 169

5.16.3　定性数据统计分析方法的选择 170

5.16.4　定量数据的特点和统计方法的选择 171

5.16.5　异常数据的取舍 171

5.16.6　数据有无偏态的判断 171

5.16.7　数据是否要转换 172

5.16.8　非参数统计法的特点 172

5.16.9　常用定量数据统计分析的显著性检验 172

5.16.10　拉丁方设计实验的统计分析 174

5.16.11 正交设计实验的统计分析 174

5.17　复方制剂药效评价分析 175

5.17.1　复方制剂药效学研究目的 175

5.17.2　组方设计原则 175

5.17.3　结果评价的统计分析方法 175

参考文献 176

第6章　安全性药理学研究 177

6.1　安全性药理学的概念 177

6.2　国外安全性药理学研究的发展 177

6.3　我国安全性药理的发展动向 180

6.4　安全性药理学研究实验设计的基本原则 181

6.5　安全性药理学研究实验系统的选择 182

6.6　实验设计的具体要求 182

6.6.1　实验组的设立 182

6.6.2　给药途径 182

6.6.3　给药剂量 182

6.6.4　给药次数 182

6.6.5　代谢物和异构体以及制剂的实验问题 182

6.6.6　核心实验组合问题 182

6.6.7　我国安全性药理学研究指导原则的制定情况 183

参考文献 184

第7章　非临床药物动力学研究 185

7.1　药物动力学的发展概况 185

7.2　药物动力学研究范畴 186

7.3　药物动力学的基础概念 186

7.3.1　药物体内过程 186

7.3.2　速率论 187

7.3.3　药物动力学模型 188

7.3.4　动力学参数 189

7.3.5　非房室模型的统计矩分析 191

7.3.6　模型的选择 192

7.3.7　权重问题 192

7.3.8　影响曲线拟合的因素 193

7.3.9　曲线拟合优度评价 193

7.4　线性药物动力学 193

7.4.1　一室模型 193

7.4.2　二室模型 193

7.4.3　单剂量静脉给药 194

7.4.4　静脉滴注给药 194

7.4.5　血管外给药 195

7.4.6　一室开放模型一级速率过程 195

7.4.7　非线性消除的一室开放模型 196

7.4.8　二室开放模型一级速率过程 196

7.4.9　重复给药 196

7.5　非线性药物动力学 197

7.5.1　Michaelis-Menten动力学 197

7.5.2　酶抑制动力学 197

7.5.3　酶诱导动力学 198

7.5.4　非线性动力学的特点和识别 198

7.6　药物的吸收动力学 199

7.6.1　一级吸收模型 199

7.6.2　零级吸收模型 199

7.6.3　非线性吸收 200

7.7　生物利用度与生物等效性 200

7.7.1　绝对生物利用度 200

7.7.2　相对生物利用度 200

7.7.3　生物等效性 200

7.8　药物蛋白结合 201

7.8.1　药物与蛋白结合的意义 201

7.8.2　影响药物蛋白结合的因素 201

7.8.3　药物蛋白结合对药物动力学行为的影响 201

7.8.4　蛋白结合动力学 201

7.8.5　非线性结合 202

7.8.6　研究药物蛋白结合的方法 203

7.9　药物消除动力学 205

7.9.1　总清除率 205

7.9.2　线性消除动力学 205

7.9.3　肝清除率 205

7.9.4　酶限制的消除过程 206

7.10　影响药物动力学行为的因素 206

7.10.1　药物化学因素 206

7.10.2　药物制剂因素 207

7.10.3　遗传因素 208

7.10.4　年龄、性别因素 208

7.10.5　病理状态因素 208

7.11　药效动力学与药物动力学（PD-PK）的同步分析 210

7.11.1　PD-PK同步分析的基本思想 210

7.11.2　药物浓度效应关系 210

7.11.3　药物浓度效应关系的经时变化 210

7.11.4　PD-PK的应用 211

7.11.5　PD-PK同步分析的实验设计 212

7.12　药物代谢的基本理论 212

7.12.1　一相反应 212

7.12.2　二相反应 214

7.12.3　首过效应 215

7.12.4　酶诱导 216

7.12.5　酶抑制 216

7.12.6　生物去活化和生物活化 216

7.12.7　生物转化的影响因素 218

7.13　药物代谢和药物动力学基础研究与新药研究开发 218

7.13.1　药物代谢与动力学研究在创新药物研究中的地位 218

7.13.2　药物代谢反应在创新药物研究中的新概念 219

7.13.3　药物代谢研究的分子生物学问题 219

7.13.4　药物代谢与动力学研究中的新方法和新技术 220

7.14　化学药物非临床药物动力学研究的试验设计和评价 220

7.14.1　药物动力学研究目的 220

7.14.2　药物动力学研究的基本原则 221

7.14.3　药物动力学试验设计的基本要点 221

7.14.4　用于药物动力学试验的生物分析方法 221

7.14.5　药物动力学研究的基本内容 223

7.14.6　药物动力学研究中的特殊情况 226

7.14.7　试验结果与评价 227

7.14.8　速、缓、控释制剂临床前药物动力学研究 227

7.15　中药的药物动力学研究 228

7.15.1 中药药物动力学研究的特点 228

7.15.2 中药药物动力学研究的动向 229

7.15.3　现代科学的交叉和技术应用 230

7.15.4　中药方剂的药物动力学研究 231

7.15.5　中药非临床药物动力学研究 231

7.15.6 中药非临床药物动力学研究的技术要点 232

7.15.7　药物动力学研究的内容 233

7.16　新生物制品的药物动力学研究 234

7.16.1　适用范围 235

7.16.2　研究目的 235

7.16.3　受试药物 235

7.16.4　实验动物 235

7.16.5　给药途径和试验剂量 236

7.16.6　生物样品中生物制品的测定方法 236

7.16.7　生物样品分析方法的建立和确证 236

7.16.8　生物制品常用分析方法的注意事项 236

7.16.9　生物样品分析方法的实施与报告 237

7.16.10　研究报告内容 237

参考文献 238

第8章　药物非临床安全性研究 240

8.1　安全性评价研究的目的与意义 240

8.2　实验动物对非临床药物安全性研究结果评价的影响 242

8.2.1 动物种属是影响毒性试验结果的重要因素 242

8.2.2　药物对动物器官系统的毒性反应的相对准确性 242

8.2.3　动物的性别、年龄和体重及生理和健康因素的影响 243

8.3　世界各国对新药非临床安全性评价的基本内容和要求 244

8.3.1　我国非临床药物安全性评价的基本要求 244

8.3.2　北欧国家药物安全性评价研究的指导原则 244

8.3.3　英国药物安全性评价的指导原则 245

8.3.4　美国药物安全性评价的指导原则 247

8.4　药物安全性评价研究的管理规范 247

8.4.1　药物非临床安全性研究质量管理规范（GLP）发展背景 247

8.4.2 GLP实施的目的 248

8.4.3 GLP的适用范围 248

8.4.4　GLP的基本内容 249

8.4.5 实施GLP的基本条件 249

8.5　急性毒性试验 250

8.5.1　急性毒性试验概述 250

8.5.2　急性毒性试验的一般原则和要求 250

8.6　多次给药毒性试验 251

8.6.1　多次给药毒性试验概述 251

8.6.2　多次给药毒性试验的一般原则与要求 252

8.6.3　多次给药毒性试验技术与要求 252

8.7　局部给药毒性试验及刺激性试验 254

8.7.1　皮肤给药的毒性试验 255

8.7.2　局部刺激性试验 255

8.7.3　模糊数学方法综合评价局部刺激性 258

8.7.4　注射剂的血液安全性试验 260

8.8　过敏性试验 260

8.8.1　全身主动性过敏试验 261

8.8.2　被动皮肤过敏试验 261

8.9　特殊毒理学评价技术 261

8.9.1　我国特殊毒理学研究发展概述 261

8.9.2　特殊毒理学评价技术的发展 262

8.9.3　特殊毒理学的一般技术要求 263

8.10　遗传毒理学试验 263

8.10.1　世界各国遗传毒性试验组合 264

8.10.2 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验 264

8.10.3　哺乳动物染色体畸变试验 267

8.10.4　微核试验 271

8.10.5　21世纪遗传毒理学研究热点 273

8.11　生殖毒性试验 274

8.11.1　一般生殖毒性试验 275

8.11.2　致畸敏感期试验 276

8.11.3　围产期试验 277

8.12　致癌试验 278

8.12.1　叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验 278

8.12.2　动物长期致癌试验 279

8.13　生物技术药物非临床安全性评价研究 280

8.13.1　生物技术药物非临床安全性评价的特殊性 281

8.13.2　对产品的要求 281

8.13.3　实验动物的选择 281

8.13.4　给药剂量、给药途径和给药周期 281

8.13.5　毒性机制 282

8.13.6　安全性研究内容 282

8.14 中药非临床安全性评价研究 282

8.14.1 坚持GLP原则开展安全性研究 283

8.14.2 中药新药长期毒性试验研究 285

8.14.3 中药注射剂的安全性评价 286

8.15　药物毒代动力学 287

8.15.1　毒代动力学研究目的 288

8.15.2　毒代动力学研究的试验设计 288

8.15.3　毒代动力学评价的主要参数 289

8.15.4　毒代动力学研究内容 289

8.15.5　毒代动力学研究报告的要求 290

参考文献 290

第9章　药物临床研究 292

9.1　概述 292

9.2　药物临床研究的发展历史 292

9.3　临床药理学在新药临床研究中的作用 293

9.3.1　临床药理学的作用 294

9.3.2　临床药理学的任务 294

9.3.3　新药临床研究不等于一般药物治疗 295

9.4　新药临床研究的基本原则 296

9.4.1　法规原则 296

9.4.2　医学伦理原则 296

9.4.3　实验设计原则 297

9.4.4　研究道德原则 297

9.4.5　统计分析原则 297

9.5　新药临床试验的分期 298

9.5.1 Ⅰ期临床试验 298

9.5.2　Ⅱ期临床试验 298

9.5.3　Ⅲ期临床试验 298

9.5.4　Ⅳ期临床试验 298

9.5.5　我国新药临床试验的分期及基本技术要求 299

9.6　药品临床试验管理规范（GCP） 299

9.6.1　药品临床试验管理的发展 299

9.6.2　GCP的目的 300

9.6.3　实施GCP的必要性 300

9.6.4　GCP的主要内容 300

9.6.5　实施GCP的必要条件 300

9.6.6　临床试验研究者的职责 301

9.6.7　医学伦理问题 301

9.7　试验设计和试验方案 303

9.7.1　临床试验设计 303

9.7.2　临床试验方案 303

9.7.3　对照试验 303

9.7.4　配对试验 304

9.7.5　标准药物对照和安慰剂对照 304

9.7.6　双盲试验 304

9.7.7　随机化分组 305

9.7.8　交叉试验 305

9.8　临床研究的实施 306

9.8.1　临床研究前和实施中的管理 306

9.8.2　研究方案制定 307

9.8.3　病例选择和病例数估算 307

9.8.4　病例分组和随机化 308

9.8.5　疗效和副作用的评价 311

9.8.6　多中心临床试验 311

9.8.7　国际大规模多中心临床试验 314

9.9 中药临床研究的特殊问题 316

9.9.1　基本试验设计 316

9.9.2　中药临床研究的特殊性 316

9.9.3 中药临床研究的实施 316

9.10　临床试验数据统计分析的基本原理 316

9.10.1　统计在新药临床试验中的重要作用 316

9.10.2　试验数据管理及数据表格设计 317

9.10.3　方案偏差及其处理 317

9.10.4　试验数据描述 318

9.10.5　试验数据的误差 319

9.10.6　临床研究误差和偏差的控制 320

9.10.7　显著性检验 321

9.10.8　统计估计及可信限 321

9.10.9　组间可比性和子群分析 322

9.10.10　组内结果的可比性 322

9.10.11 ICH关于药物临床试验数据统计的要求和临床试验数据分析要点 322

9.11　临床研究的质量保证和研究报告及其评价 326

9.11.1　临床研究的质量保证 326

9.11.2　临床研究报告的书写要求 326

9.11.3　临床研究报告的结构和内容 327

9.11.4　研究报告的严格评价 329

9.12　新药Ⅰ期临床试验中的耐受性试验 330

9.12.1 Ⅰ期临床试验基本试验设计 330

9.12.2　耐受性试验 330

9.12.3　初次剂量的推算 330

9.13　新药临床药物动力学研究 331

9.13.1　新药临床药物动力学研究目的 331

9.13.2　新药临床药物动力学研究主要内容 331

9.13.3　生物样品分析方法的建立和验证 331

9.13.4　试验设计和研究要点 333

参考文献 338

第10章 药物制剂的生物利用度与生物等效性研究 339

10.1　药物制剂的生物利用度与生物等效性在新药研究开发中的作用 339

10.1.1　在新药研究开发过程中的生物利用度研究 339

10.1.2　生物利用度是保证药品质量的重要措施 341

10.1.3　有关生物利用度与生物等效性的专业术语定义 341

10.1.4　必须提供生物利用度证据的准则 342

10.1.5　不必提供生物利用度证据的准则 342

10.2　生物利用度和生物等效性研究的方法 342

10.2.1　血药浓度法 344

10.2.2　尿药浓度法（尿排泄法） 344

10.2.3　药效动力学研究方法 345

10.3　药物修饰释放制剂的动力学和生物利用度 346

10.3.1　药物动力学原理 346

10.3.2　药物修饰释放制剂的动力学评价试验设计 348

10.3.3　药物修饰释放剂型动力学实验结果的统计分析 348

10.3.4　药物吸收模型和体内外试验相关性分析 350

10.3.5　药物修饰释放剂型的特征评价 352

10.3.6　研究类型 353

10.4　人体生物利用度与生物等效性试验实施 354

10.4.1　普通制剂生物利用度和生物等效性研究的试验设计 354

10.4.2　缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验 356

10.5　生物等效性试验中受试者例数确定原则 357

10.5.1　影响受试者例数的基本因素 358

10.5.2　未经对数转换进行等效性分析时 358

10.5.3　经对数转换进行等效性分析时 359

10.6　生物等效性试验中异常值的处理 360

10.7　等效性评价中数据的对数转换问题 360

10.7.1 问题由来 360

10.7.2　对数转换的基本原理 360

10.7.3　对数转换的一般程序 361

10.8　等效性判断标准 362

10.9　序列效应 362

10.10　生物利用度和生物等效性研究中值得注意的问题 362

10.10.1　生物样本分析方法建立及方法学考察 362

10.10.2　试验设计中需考虑的几个方面 362

参考文献 366

第11章 药物上市药品再评价 368

11.1　药物上市药品再评价及其意义 368

11.2　药品上市后再评价制度的发展 368

11.3　药物上市药品安全性监测方法 370

11.3.1 自发报告系统 370

11.3.2　处方事件监测 371

11.3.3　记录链接 371

11.4 药品不良反应因果关系的分析和评价 371

11.4.1　个例评价 371

11.4.2　集中评价 372

11.4.3　药品风险评价中的药物流行病学方法 372

11.5　药物应用的利益／风险评价 373

11.5.1　药品利益／风险评价方法 373

11.5.2　风险管理 374

11.6　特殊人群用药评价 375

11.6.1　儿童用药评价 375

11.6.2　妊娠期用药评价 375

11.7　药物遗传学在上市药物再评价中的作用 376

11.8　循证医学在上市药物再评价中的作用 376

参考文献 376

附录 378

附录1 国家药品监督管理局发布的药品生产质量管理规范 378

附录2 国家食品药品监督管理局颁布的药品非临床研究质量管理规范 383

附录3　1999年国家药品监督管理局发布的药品临床试验管理规范 387

附录4　赫尔辛基宣言——指导医生进行人体生物医学研究的建议 393

附录5　重要法规颁布及重要纪事年历表 394