药物中间体化学 第2版PDF电子书下载

1绪论 1

1.1药物中间体的概念及内涵 1

1.2药物中间体是精细化工的重要组成部分 2

1.3药物中间体国外研究现状 4

1.3.1医药中间体国外发展现状与发展趋势 4

1.3.2农药中间体国外发展现状与发展趋势 6

1.4药物中间体国内发展现状 7

1.4.1药物中间体国内发展现状与情况 7

1.4.2农药中间体国内发展现状与情况 9

1.5药物中间体国内及研究方向 10

1.5.1医药中间体国内及研究方向 10

1.5.2农药中间体国内研究及发展方向 15

参考文献 22

2药物中间体的合成设计 25

2.1逆向合成路线设计及其技巧 25

2.1.1逆向合成法常用术语 25

2.1.2逆向切断的基本原则 26

2.1.3逆向切断技巧 27

2.1.4官能团的保护 29

2.1.5导向基的应用 31

2.2合成设计路线的评价标准 32

2.2.1原料和试剂的选择 32

2.2.2反应步数和反应总收率 33

2.2.3中间体的分离与稳定性 34

2.2.4反应设备要求 34

2.2.5安全度 35

2.2.6环境保护 35

2.3单官能团化合物的C—X键切断设计 35

2.3.1羰基化合物RCOX的合成设计 35

2.3.2卤代烃、醚和硫醚的合成设计 36

2.3.3胺的合成设计 37

2.4双官能团化合物的C—X键切断设计 40

2.4.1 1，1-双官能团化合物的C—X键切断 40

2.4.2 1，2-双官能团化合物的C—X键切断 41

2.4.3 1，3-双官能团化合物的C—X键切断 42

2.5单官能团化合物的C—C键切断设计 43

2.5.1醇的C—C键切断 43

2.5.2羰基化合物的C—C键切断 45

2.5.3烯烃的C—C键切断 47

2.6双官能团化合物的C—C键切断设计 48

2.6.1 Diels-Alder反应 48

2.6.2 1，3-双官能团化合物和α，β-不饱和羰基化合物的C—C键切断 49

2.6.3 1，5-双官能团化合物的C—C键切断 52

2.6.4 1，2-双官能团化合物的C—C键切断 55

2.6.5 1，4-双官能团化合物的C—C键切断 56

2.6.6 1，6-双官能团化合物的合成设计 59

参考文献 62

3环合反应 64

3.1概述 64

3.2形成六元碳环的环合反应 65

3.2.1 Diels-Alder反应 65

3.2.2 Robinson成环反应 66

3.2.3芳香族化合物的还原反应 66

3.2.4金属有机化合物催化的环化反应 66

3.2.5取代苯分子内的Friedel-Crafts反应 67

3.3形成吡咯衍生物的环合反应 67

3.3.1形成吡咯环的环合反应 68

3.3.2形成氢化吡咯环的环合反应 69

3.3.3形成环状四吡咯环的环合反应 71

3.3.4形成苯并吡咯环的环合反应 76

3.4形成唑类衍生物的环合反应 78

3.4.1形成唑环的环合反应 78

3.4.2形成氢化唑及其酮类化合物的环合反应 79

3.4.3形成苯并单唑环的环合反应 81

3.5形成吡啶衍生物的环合反应 82

3.5.1形成吡啶及氢化吡啶环的环合反应 82

3.5.2形成苯并吡啶环的环合反应 84

3.6形成含两个及两个以上杂原子的六元杂环及其稠环体系的环合反应 87

3.6.1形成二嗪和苯并二嗪环的环合反应 87

3.6.2形成？嗪和噻嗪环的环合反应 90

3.6.3形成嘌呤和蝶啶环的环合反应 91

3.6.4形成三嗪环的环合反应 92

参考文献 94

4硝化反应 97

4.1概述 97

4.2硝化反应的类型 97

4.3芳烃及其硝化特征 98

4.3.1芳烃的芳香性 98

4.3.2芳烃的难硝化性 98

4.3.3芳烃的难氧化性 99

4.4硝化剂及其应用 99

4.4.1硝酸硝化剂 99

4.4.2硝硫混酸硝化剂 100

4.4.3硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸硝化剂 100

4.4.4超酸硝化剂 100

4.4.5其他硝化剂 101

4.5硝酰阳离子（NO+2）理论 102

4.5.1硝酰阳离子结构与光谱 102

4.5.2硝酰阳离子的生成反应 103

4.5.3硝酰阳离子与芳烃反应机理 107

4.5.4硝酰阳离子与芳烃的副反应 111

4.5.5硝酰阳离子与芳烃反应动力学 112

4.6芳烃的两相硝化 115

4.7芳烃区域选择性硝化（定向硝化）的理论与技术 116

4.7.1芳烃区域选择性催化硝化（定向硝化）国内外研究现状 116

4.7.2硝化反应选择性的定性解释 118

4.7.3芳烃选择性硝化反应中的前线轨道理论 120

4.7.4甲苯的硝酸-离子交换树脂选择性硝化 120

4.7.5分子筛在甲苯区域选择性硝化中的应用研究 120

4.7.6固体酸催化剂在芳烃区域选择性硝化中的应用研究 120

4.7.7分子印迹聚合物催化技术在芳烃选择性NO2硝化中的应用研究 121

4.7.8氟两相技术在芳烃选择性硝化中的应用研究 122

4.8绿色硝化理论与技术 123

4.8.1绿色硝化的意义 123

4.8.2绿色硝化技术的现状与发展 123

4.8.3 NO2-O3硝化芳烃的反应机理与动力学研究 124

4.8.4 NO2-O3在硝基氯苯绿色硝化中的应用研究 126

4.8.5固体酸催化剂在硝基苯绿色硝化中的应用研究 127

4.8.6原子经济性在硝基芳烃合成中的应用 129

4.8.7绿色硝化理论与技术的新进展 131

4.8.8 N2 O5绿色硝化反应研究 132

4.9结构与硝化反应活性 137

4.9.1单环化合物 137

4.9.2双环及多环化合物 137

4.9.3杂环芳香化合物 138

4.10硝化技术 138

4.10.1配酸技术 138

4.10.2硝化反应器设计及控制 139

4.10.3硝化过程计算机模拟的应用 139

参考文献 140

5磺化反应 145

5.1概述 145

5.1.1磺化与硫酸化反应及其重要性 145

5.1.2引入磺基的方法 145

5.2磺化及硫酸化反应基本原理 145

5.2.1磺化剂及硫酸化剂 145

5.2.2磺化及硫酸化反应历程及动力学 147

5.2.3磺化及硫酸化影响因素 150

5.3磺化方法及硫酸化方法 154

5.3.1磺化方法 154

5.3.2硫酸化方法 159

5.4磺化产物的分离 160

5.4.1加水稀释法 160

5.4.2直接盐析法 160

5.4.3中和盐析法 161

5.4.4脱硫酸钙法 161

5.4.5萃取分离法 161

5.5磺化反应现状及进展 162

5.5.1苯衍生物的磺化 162

5.5.2萘及其衍生物的磺化 166

5.5.3蒽醌磺化 168

5.5.4脂肪烃的磺化 168

5.5.5三次采油用石油磺酸盐的制备 171

参考文献 173

6酰化反应 174

6.1 O-酰化反应 174

6.1.1羧酸为酰化剂 174

6.1.2酸酐为酰化剂 177

6.1.3酰氯为酰化剂 178

6.1.4酯交换法 179

6.1.5烯酮法 181

6.1.6氮杂卡宾催化醛和醇的氧化酯化反应 182

6.1.7 O-酰化反应在羟基保护中的应用 184

6.2 N-酰化反应 187

6.2.1用羧酸为N-酰化剂 187

6.2.2用酸酐为N-酰化剂 188

6.2.3用酰氯为N-酰化剂 189

6.2.4胺与酯交换 189

6.2.5醛的氧化酰胺化反应 190

6.2.6用其他酰化剂的N-酰化 191

6.2.7N-酰化反应在氨基保护中的应用 192

6.3 C-酰化反应 198

6.3.1芳环上的C-酰化反应 198

6.3.2烯烃的C-酰化反应 204

6.3.3羰基化合物α-位的C-酰化反应 207

参考文献 209

7加成反应 214

7.1概述 214

7.2亲电加成反应 215

7.2.1卤素对碳-碳重键的亲电加成反应 215

7.2.2卤化氢对碳-碳重键的亲电加成反应 216

7.2.3顺式加成反应 216

7.2.4环加成反应 218

7.3亲核加成反应 220

7.3.1亲核加成反应的历程 221

7.3.2含未共用电子对物质对碳-氧双键的亲核加成反应 222

7.3.3碳负离子对碳-氧双键的亲核加成反应 224

7.3.4氢负离子对碳-氧双键的亲核加成反应 228

7.3.5对其他重键的亲核加成反应 230

7.4自由基加成反应 232

7.4.1卤素和卤化氢对碳-碳重键的自由基加成反应 232

7.4.2自由基加聚反应 233

参考文献 235

8还原反应 236

8.1概述 236

8.2催化氢化还原 236

8.2.1非均相催化氢化 237

8.2.2均相催化氢化反应 240

8.3金属还原 242

8.3.1溶解金属反应 242

8.3.2金属氢化物还原 253

8.3.3硼烷和二烷基硼烷 258

8.4其他还原试剂 259

8.4.1 Wolff-Kishner还原法 259

8.4.2二酰亚胺还原法 260

8.4.3烷基氢化锡还原法 260

8.5氯代硝基苯催化氢化 261

8.5.1多相催化剂还原法 261

8.5.2均相催化剂还原 266

参考文献 268

9氧化反应 272

9.1概述 272

9.2催化氧化 272

9.3催化剂及催化反应 275

9.3.1金属和金属离子 275

9.3.2过渡金属氧化物及多氧金属簇（杂多化合物） 276

9.3.3氧化还原分子筛 277

9.4化学氧化 278

9.4.1概况及类型 278

9.4.2无机金属元素化合物 278

9.4.3硝酸 287

9.4.4双氧水 288

9.4.5过氧酸的氧化反应 292

9.4.6其他氧化法 296

9.5芳香醛的控制氧化 298

9.5.1控制氧化合成苯甲醛的理论基础 298

9.5.2 Co（OAc）2/Mn（OAc）2/KBr催化氧化 299

9.5.3 NHPI催化氧化 301

9.5.4仿生催化氧化 303

参考文献 304

10缩合反应 308

10.1概述 308

10.2反应机理 308

10.2.1电子反应机理 308

10.2.2环加成反应机理 311

10.3脱水缩合 312

10.3.1醛胺缩合 312

10.3.2 Mannich缩合 314

10.3.3醛酮缩合 318

10.3.4 Perkin缩合 320

10.3.5 Knoevenagel缩合 322

10.4脱醇缩合 323

10.4.1缩醛与胺及其衍生物缩合 323

10.4.2酯与胺及其衍生物缩合 324

10.4.3 Claisen缩合 325

10.5脱卤化氢缩合 326

10.5.1 Friedel-Crafts脱卤化氢缩合 326

10.5.2 Ullmann脱卤化氢缩合 329

参考文献 333

11氨解反应 335

11.1氨解反应的基本原理 335

11.1.1脂肪族化合物氨解动力学及反应历程 335

11.1.2芳香族化合物氨解动力学及反应历程 336

11.2影响因素 339

11.2.1胺化剂 339

11.2.2卤化物的活性 340

11.2.3溶解度与搅拌 340

11.2.4温度 340

11.3氨解方法 341

11.3.1卤代烃氨解 341

11.3.2醇与酚的氨解 342

11.3.3硝基与磺基的氨解 344

11.3.4芳环上的直接氨解 346

11.3.5羰基化合物的氨解 346

11.4应用实例 347

11.4.1芳胺制备 347

11.4.2脂肪胺的制备 350

11.4.3环胺的制备 351

11.4.4其他胺类化合物的制备 352

参考文献 354

12烷基化反应 356

12.1概述 356

12.1.1烷基化反应及其重要性 356

12.1.2烷基化反应的类型 357

12.2烷基化反应的基本原理 358

12.2.1芳环上的C-烷基化反应 358

12.2.2 N-烷基化反应 364

12.2.3 O-烷基化反应 368

12.3相转移烷基化反应 369

12.3.1相转移催化C-烷基化 370

12.3.2相转移催化N-烷基化 370

12.3.3相转移催化O-烷基化 371

12.4典型烷基化生产工艺及烷基化技术新发展 371

12.4.1长链烷基苯的生产 371

12.4.2异丙苯的生产 373

12.4.3分子筛催化剂在烷基化反应中的应用 374

12.4.4离子液体在烷基化反应中的应用 378

12.4.5微波促进的烷基化反应 382

参考文献 386

13卤化反应 387

13.1氟化反应 387

13.1.1氟原子的特殊生理活性 387

13.1.2亲电氟化 390

13.1.3三氟甲基化和二氟卡宾反应 394

13.1.4重氮化-氟化法 397

13.1.5张力杂环化合物的开环氟化反应 400

13.1.6利用吸电子基团作为离去基团的亲核氟化反应 401

13.1.7微波促进氟化反应 410

13.2氯化反应 412

13.2.1芳香环上的氯化反应 412

13.2.2芳香环侧链的氯化反应 416

13.2.3氯甲基化反应 417

13.2.4氯取代羟基的氯化反应 418

13.2.5烯烃加成氯化反应 421

13.2.6活泼亚甲基取代氯化反应 422

13.3溴化反应 422

13.4碘化反应 428

13.5卤素交换反应 432

参考文献 432

14手性药物中间体的合成 438

14.1手性药物简介 438

14.1.1手性的重要性 438

14.1.2大规模拆分制备手性药物及中间体 438

14.1.3大规模不对称合成制备手性药物及中间体 439

14.2天然手性原料 440

14.2.1氨基酸 441

14.2.2糖类化合物 442

14.2.3萜类化合物 444

14.2.4其他天然手性原料 446

14.3利用手性反应物的不对称合成 447

14.3.1手性底物诱导 447

14.3.2手性辅基诱导 451

14.4利用手性试剂的不对称合成 456

14.4.1手性硼试剂 456

14.4.2 Corey试剂 457

14.4.3 Davis氧杂吖丙啶 458

14.4.4手性过氧酮 458

14.4.5其他手性试剂 459

14.5手性有机小分子催化剂 460

14.5.1氨基酸及其衍生物 460

14.5.2肽 465

14.5.3生物碱 465

14.5.4手性磷酸 466

14.5.5 Corey-Bakshi-Shibata？唑硼烷 466

14.6手性金属络合物催化剂 467

14.6.1手性过渡金属络合物催化的不对称还原反应 467

14.6.2手性过渡金属络合物催化的不对称氧化反应 469

14.6.3手性过渡金属络合物催化的不对称C—C键生成反应 474

14.6.4手性非过渡金属Lewis酸催化剂 476

14.7手性相转移催化剂 477

14.7.1奎宁鎓盐 478

14.7.2联萘和联苯类手性鎓盐 479

14.7.3冠醚类手性相转移催化剂 479

14.7.4 Taddol醇及其衍生物 480

14.7.5手性salen络合物 481

14.7.6其他手性相转移催化剂 482

14.8生物催化下的不对称合成 484

14.8.1生物催化不对称有机合成简介 484

14.8.2 C—O键形成与水解反应 486

14.8.3 C—N键形成与水解反应 492

14.8.4 P—O键形成与水解反应 496

14.8.5生物催化C—C键形成 497

14.8.6生物催化还原反应 497

14.8.7生物催化氧化反应 499

参考文献 501

15典型药物中间体合成与工艺 508

15.1选择性硝化制造对硝基乙酰苯胺新工艺研究 508

15.1.1概述 508

15.1.2乙酰苯胺硝化产物异构体比例分析 509

15.1.3实验研究 509

15.1.4实验结果与讨论 511

15.1.5添加剂对乙酰苯胺硝化得率和o/p值的影响 512

15.2氯苯的选择性绿色催化硝化的工艺研究 513

15.2.1概述 513

15.2.2 SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/TiO2及其复合物SO42- /ZrO2-TiO2催化NO2硝化氯苯 514

15.2.3 SO4 2- /WO3-ZrO2催化NO2硝化氯苯 516

15.2.4 SO4 2-/MoO3 -ZrO2催化NO2硝化氯苯 517

15.3二氯氟苯合成新工艺 518

15.3.1概述 518

15.3.2二氯氟苯生产工艺 518

15.3.3 2，5-二氯硝基苯氟化的实验研究 520

15.3.4 2，5-二氯硝基苯氟化实验结果与讨论 521

15.4硝基苯甲醛的控制性氧化新工艺研究 526

15.4.1概述 526

15.4.2邻硝基苯甲醛合成工艺研究 527

15.4.3强碱对反应的助催化作用 530

15.4.4邻硝基苯甲醛合成工艺的发展 531

15.5氟代苯甲醛的控制性氧化及微波氟化新技术研究 531

15.5.1概述 531

15.5.2对氯甲苯选择性氧化成对氯苯甲醛的研究 532

15.5.3卤素交换法合成对氟苯甲醛 536

15.5.4微波作用下卤素交换制备氟代苯甲醛 539

15.6二氨基吡啶的合成新工艺研究 542

15.6.1概述 542

15.6.2二氨基吡啶的合成工艺 542

15.6.3二氨基吡啶的合成实验研究［50，51］ 543

15.6.4二氨基吡啶的合成实验结果与讨论 544

15.7哈格曼乙酯的合成研究 547

15.7.1概述 547

15.7.2哈格曼乙酯实验研究 547

15.7.3哈格曼乙酯实验结果与讨论 548

参考文献 549

16药物中间体分离与结构鉴定 551

16.1色谱分析技术 551

16.1.1气相色谱 552

16.1.2高效液相色谱 552

16.1.3离子色谱 554

16.1.4毛细管电泳 555

16.2元素分析技术 555

16.2.1元素分析 555

16.2.2相对分子质量测定 557

16.3光谱分析技术 558

16.3.1紫外-可见光谱 558

16.3.2红外光谱 559

16.3.3拉曼光谱 560

16.3.4核磁共振波谱 561

16.3.5 X射线衍射法 562

16.3.6电感耦合等离子体发射光谱 563

16.4色谱联用技术 564

16.4.1质谱 564

16.4.2色谱联用 565

参考文献 566