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第1章 绪论：药物杂质控制进展 1

1.1杂质研究相关法规和指导原则的变化 2

1.2药物杂质控制进展 4

1.2.1药典对药物杂质的控制 4

1.2.2对仿制药杂质研究和控制的要求 7

1.3杂质谱控制关键技术进展 9

1.3.1复杂体系样本的分离分析 9

1.3.2药物中微量工艺杂质的控制 12

1.3.3杂质谱分析技术的应用 14

1.3.4需要进一步关注的问题 15

参考文献 15

第2章 利用风险评估策略建立复杂样本杂质分析方法 20

2.1基于风险评估的“四象限”策略 21

2.1.1何为“四象限”策略？ 21

2.1.2“四象限”策略体系的构建 22

2.1.3“四象限”策略的来源与应用 23

2.1.4小结 24

2.2对复杂样品杂质谱的认知 24

2.2.1基于QbD理念的杂质认知策略 24

2.2.2对大环内酯类抗生素杂质谱的认知 25

2.2.2.1对交沙霉素杂质谱的认知 27

2.2.2.2对丙酸交沙霉素杂质谱的认知 27

2.2.2.3对醋酸麦迪霉素杂质谱的认知 27

2.2.3对青霉素类抗生素杂质谱的认知 28

2.2.3.1对青霉素杂质谱的认知 32

2.2.3.2对异噁唑类青霉素杂质谱的认知 33

2.2.4对替加环素杂质谱的认知 34

2.2.4.1四环类抗生素的化学性质 35

2.2.4.2合成过程可能引入的杂质 36

2.2.4.3对替加环素杂质谱的认知 36

2.2.5小结 37

2.3采用实验设计理念建立HPLC分析方法 38

2.3.1采用DoE理念优化HPLC方法的意义 38

2.3.2采用DoE理念优化HPLC方法的步骤 38

2.3.3交沙霉素HPLC分析方法的优化 40

2.3.3.1已有方法的比较 40

2.3.3.2影响因素考察 42

2.3.3.3采用CCD优化色谱条件 46

2.3.3.4梯度方法的建立 52

2.3.3.5进一步优化 52

2.3.4丙酸交沙霉素HPLC分析方法的优化 54

2.3.4.1已有方法的比较 54

2.3.4.2影响因素考察 55

2.3.4.3采用CCD优化色谱条件 56

2.3.4.4梯度方法的建立 60

2.3.5醋酸麦迪霉素HPLC分析方法的优化 61

2.3.5.1已有方法的比较 61

2.3.5.2影响因素考察 61

2.3.5.3采用 CCD优化色谱条件 65

2.3.6青霉素HPLC分析方法的优化 69

2.3.6.1已有方法的比较 69

2.3.6.2杂质峰的归属 70

2.3.6.3影响因素考察 71

2.3.6.4采用CCD优化色谱条件 72

2.3.6.5梯度方法的建立 77

2.3.6.6 进一步优化 80

2.3.7异噁唑类青霉素HPLC分析方法的优化 81

2.3.7.1已有方法的比较 81

2.3.7.2影响因素考察 83

2.3.7.3采用DoE理念优化异噁唑类青霉素 HPLC方法 83

2.3.8替加环素HPLC分析方法的建立 99

2.3.8.1相关HPLC方法的比较 99

2.3.8.2影响因素考察 100

2.3.8.3采用CCD优化色谱条件 102

2.3.8.4梯度方法的建立 104

2.3.9小结 107

2.4对HPLC方法分析能力的评价 108

2.4.1采用LC-MS方法鉴别第一象限和第二象限杂质 108

2.4.1.1对十六元大环内酯类抗生素杂质的鉴别 108

2.4.1.2对青霉素类抗生素杂质的鉴别 126

2.4.1.3小结 128

2.4.2利用定量结构-保留关系预测第四象限杂质的保留值 128

2.4.2.1不同十六元大环内酯类抗生素色谱系统保留值的相关性 129

2.4.2.2构建醋酸麦迪霉素杂质谱的QSRR模型 130

2.4.2.3利用QSRR模型预测第四象限杂质的保留值 133

2.4.2.4小结 134

2.5对特定HPLC分析方法的互补分析 134

2.5.1基于不同色谱柱系统的互补方法 135

2.5.1.1利用反相色谱柱自身的互补性 135

2.5.1.2利用不同机理色谱柱的互补性 136

2.5.2基于不同检测器的互补方法 144

2.5.2.1根据杂质的吸收特性选择检测波长 145

2.5.2.2利用高灵敏度检测器验证UV检测器结果 145

2.5.3基于不同分析原理的互补方法 147

2.5.3.1利用HPCE验证HPLC色谱系统的有效性 147

2.5.3.2利用HPTLC验证HPLC色谱系统的有效性 163

2.5.4小结 175

参考文献 175

第3章 杂质结构分析 179

3.1杂质谱结构分析技术 179

3.1.1柱切换技术 179

3.1.1.1柱前富集模式 180

3.1.1.2反冲模式 180

3.1.1.3在LC-MS中的应用 180

3.1.2色谱-光谱相关技术 184

3.1.2.1基本原理 185

3.1.2.2具体实验步骤 186

3.1.2.3质控HPLC方法与LC-MS方法的相关分析 190

3.1.3质谱谱图准确度校正技术 195

3.1.3.1基本原理 197

3.1.3.2利用同位素峰形校正检索技术确定头孢呋辛钠降解杂质 200

3.1.4红外多光子解离（IRMPD）光谱技术 207

3.1.4.1 IRMPD的仪器与原理 208

3.1.4.2利于IRMPD技术探索化合物的质子化位点和电荷位点 209

3.2对药物质谱裂解规律认知的一般方法 210

3.2.1头孢克洛、？-3头孢克洛、氯碳头孢等的质谱裂解行为 210

3.2.2头孢菌素3位侧链结构对其质谱裂解行为的影响 216

3.2.3氨基糖苷类抗生素质谱裂解规律 222

3.2.3.1不同质谱仪中裂解行为的比较 222

3.2.3.2不同电离方式对裂解行为的影响 224

3.2.3.3脱氧链霉胺双取代衍生物质谱裂解途径 224

3.2.3.4大观霉素质谱裂解途径 228

3.2.3.5链霉素质谱裂解途径 228

3.3利用LC-MS推断药物杂质结构 229

3.3.1对头孢泊肟酯杂质结构的分析 229

3.3.1.1头孢泊肟酯的质谱裂解行为 231

3.3.1.2利用杂质对照品比对确定已知杂质结构 233

3.3.1.3推测未知工艺杂质结构 235

3.3.1.4推测未知降解杂质结构 237

3.3.1.5小结 240

3.3.2利用串联质谱法解析大环内酯类抗生素组分结构 240

3.3.2.1十六元环大环内酯类抗生素解析思路 242

3.3.2.2十四元环大环内酯类抗生素解析思路 254

3.3.3小结 258

3.4对同分异构体杂质的结构确证 259

3.4.1立体异构体的1H-NMR谱差异 259

3.4.2对呋布西林钠S-异构体的解析 260

3.4.3对庆大霉素中小组分杂质的结构确证 264

3.4.3.1 LC-MS分析庆大霉素小组分 265

3.4.3.2 NMR分析确证庆大霉素小组分 267

3.4.3.3庆大霉素组分的色谱行为与其结构关系 270

3.4.4小结 271

3.5互变异构体的结构确认 271

3.5.1头孢唑兰互变异构体的确证 271

3.5.1.1头孢唑兰互变异构现象 272

3.5.1.2 LC-MS分析 273

3.5.1.3液相旋光分析 274

3.5.1.4 LC-NMR分析 275

3.5.1.5 NMR碳谱分析 275

3.5.1.6 NOESY谱分析 277

3.5.2头孢曲松钠互变异构现象分析 277

3.5.2.1头孢曲松钠的互变异构现象 277

3.5.2.2头孢曲松钠互变异构体结构分析 277

3.5.2.3头孢曲松钠互变异构特性 280

3.5.3小结 281

参考文献 282

第4章 药物杂质的毒性评价 285

4.1斑马鱼毒性评价模型 286

4.1.1胚胎毒性评价模型 286

4.1.1.1建立斑马鱼胚胎毒性模型 286

4.1.1.2 胚胎毒性评价模型的应用 293

4.1.2心脏毒性评价模型 300

4.1.2.1建立斑马鱼胚胎和幼鱼评价模型 300

4.1.2.2建立斑马鱼成鱼评价模型 303

4.1.2.3特非那定对斑马鱼心脏相关基因表达水平的影响 306

4.1.3肝脏毒性评价模型 308

4.1.3.1建立斑马鱼肝毒性评价模型 308

4.1.3.2硫代乙酰胺对肝脏病理标志基因和凋亡基因表达的影响 310

4.1.3.3小结 312

4.1.4耳毒性评价模型 312

4.1.4.1建立斑马鱼药物耳毒性评价模型 312

4.1.4.2斑马鱼药物耳毒性检测方法及应用 318

4.1.5神经毒性评价模型 320

4.1.5.1建立斑马鱼药物神经毒性评价模型 321

4.1.5.2对盐酸氯胺酮杂质羟亚胺神经毒性的评价 325

4.2结构与活性的相关性研究 329

4.2.1头孢菌素的毒性功能基团分析 330

4.2.1.1头孢唑林与头孢西酮的斑马鱼胚胎毒性比较 330

4.2.1.2毒性功能基团分析 331

4.2.1.3利用结构-毒性关系控制药品质量 334

4.2.2药物空间结构对其毒性的影响 336

4.2.2.1理论计算头孢菌素空间构象 336

4.2.2.2头孢菌素空间构象对其毒性的影响 341

4.2.2.3分子极性对其毒性的影响 348

4.2.2.4小结 351

4.3确定杂质限度的一般方法 351

4.3.1依据化合物的毒性数据进行危险度评价 352

4.3.1.1对2-萘酚的危险度评价 353

4.3.1.2确定头孢氨苄、头孢拉定原料标准中2-萘酚的限度 355

4.3.2依据毒理学关注阈值对化合物进行危险度评价 356

4.3.2.1 TTC值与致癌毒性终点的关系 356

4.3.2.2 TTC值与非致癌毒性终点关系 357

4.3.2.3对暴露摄入量的估计与应用 358

参考文献 359

第5章 药品杂质谱控制 364

5.1建立稳健的杂质控制分析方法 365

5.1.1色谱柱填料及表征技术 365

5.1.1.1色谱柱填料 366

5.1.1.2色谱柱表征技术 368

5.1.1.3色谱柱表征技术的应用 373

5.1.1.4色谱柱表征技术的发展 375

5.1.2系统适用性试验 386

5.1.2.1系统适用性参数的选择 386

5.1.2.2复杂样品对传统色谱系统适用性试验方法的挑战 388

5.1.2.3系统适用性试验新功能 392

5.1.3梯度洗脱程序的设定 396

5.1.3.1梯度洗脱程序表的合理设定 397

5.1.3.2实验条件改变对梯度洗脱结果的影响 398

5.1.3.3小结 400

5.2杂质对照品的数字化表征技术及其应用 401

5.2.1杂质对照品的数字化表征及应用 402

5.2.1.1数字化杂质HPLC定性数据库 403

5.2.1.2数字化杂质HPLC定量数据库 403

5.2.1.3数字化杂质数据库的应用 405

5.2.1.4小结 408

5.2.2数字化对照品 408

5.2.2.1红外光谱数据库 409

5.2.2.2 NMR数据库 410

5.3残留溶剂控制 414

5.3.1残留溶剂分析的发展 415

5.3.1.1残留溶剂控制标准的沿革 415

5.3.1.2残留溶剂分析方法的发展 416

5.3.2基于RART知识库的双通道并联色谱系统 417

5.3.2.1双通道并联色谱系统的色谱条件 420

5.3.2.2双通道并联色谱系统的分离效果 420

5.3.2.3双通道并联色谱系统使用注意事项 422

5.3.3残留溶剂定性确证知识库的建立 422

5.3.3.1残留溶剂质谱确证知识库 423

5.3.3.2残留溶剂气态红外光谱确证知识库 425

5.3.3.3质谱库和红外光谱库的联合应用 429

5.3.4残留溶剂定量筛查知识库的建立 432

5.3.4.1建立有机溶剂浓度与峰面积的线性关系 433

5.3.4.2残留溶剂定量筛查知识库的应用及注意事项 438

5.3.5残留溶剂测定计算机辅助优化知识库的建立 439

5.3.5.1基于溶剂化参数模型的预测知识库 440

5.3.5.2有机溶剂保留时间的预测 445

5.3.5.3基于溶质结构的计算机辅助色谱优化知识库的应用 448

5.3.6影响药品残留溶剂测定的有关因素 450

5.3.6.1共出峰干扰 450

5.3.6.2热降解干扰 453

5.3.6.3基质效应的影响 456

5.3.6.4药品溶解性及溶剂介质的影响 458

5.3.7按类建立残留溶剂测定方法 462

5.3.7.1确定残留溶剂的种类 462

5.3.7.2建立残留溶剂测定方法 462

5.3.7.3方法验证 466

5.4方法验证与转移 466

5.4.1法规性文件与要求 467

5.4.1.1 ICH对分析方法验证的基本要求 467

5.4.1.2各国药典对分析方法验证的要求 468

5.4.1.3方法转移 468

5.4.2方法验证参数 468

5.4.2.1专属性 469

5.4.2.2线性与范围 469

5.4.2.3检测限与定量限 470

5.4.2.4精密度 471

5.4.2.5准确度 472

5.4.2.6耐用性 473

5.4.3分析方法验证与测量不确定度 473

5.4.3.1不确定度的评定和方法验证 474

54.3.2方法准确度轮廓 474

5.4.4方法转移 475

参考文献 477